Richtlijn: Voedselovergevoeligheid (2014)

• Welke kunstvoeding (op basis van wei-eiwit, caseïne, aminozuren of soja) is het meest geschikt in de diagnostische fase?
• Wat zijn de gewenste en ongewenste effecten van de open en de dubbelblinde placebogecontroleerde provocatietest bij de diagnostiek van koemelkallergie? 
• Waar kunnen open en dubbelblinde placebogecontroleerde provocatietesten worden uitgevoerd: in het ziekenhuis, thuis, op het consultatiebureau, in de huisartsenpraktijk?

Tijdens een koemelkvrij dieet bij jonge kinderen die standaardkunstvoeding op basis van koemelk gebruiken moet de voeding vervangen worden door een volwaardige hypoallergene kunstvoeding. Alleen hypoallergene kunstvoedingen die door ten minste 90% van de kinderen verdragen worden komen hiervoor in aanmerking (Anonymous, 2000; Businco et al., 1993). Dit zijn intensief gehydrolyseerde kunstvoedingen (eHF), ook wel eiwithydrolysaten genoemd, en kunstvoedingen op basis van vrije aminozuren (AA). In Nederland zijn de volgende kunstvoedingen verkrijgbaar, die gebruikt kunnen worden bij een koemelkvrij dieet:

• intensief gehydrolyseerde kunstvoeding op wei-eiwit basis (eHF-W);
• intensief gehydrolyseerde kunstvoeding op caseïnebasis (eHF-C);
• kunstvoeding op basis van vrije aminozuren (AA);
• kunstvoeding op basis van soja (SF).

1. Intensief gehydrolyseerde kunstvoeding of voeding op basis van aminozuren?
Hoewel er op basis van de huidige literatuur geen aanbevelingen kunnen worden gedaan voor de keuze tussen eHF en AA, zijn er in sommige studies allergische reacties op eHF beschreven (Caffarelli et al., 2002; Sampson et al., 1992). De DRACMA beveelt voor IgE-gemedieerde koemelkallergie het gebruik van AA aan voor kinderen die anafylactisch hebben gereageerd op koemelk en die op het moment van aanbeveling (nog) geen eHF gebruiken (lage kwaliteit van bewijs) (Caffarelli et al., 2002; Klemola et al., 2002; Sampson et al., 1992). Bij de overige kinderen met IgE-gemedieerde koemelkallergie wordt een eHF aanbevolen. De werkgroep sluit zich niet aan bij het advies van de DRACMA om bij kinderen met anafylaxie per definitie een AA te adviseren, omdat anafylactische reacties op eHF zeldzaam zijn. Wel acht de werkgroep het aan te bevelen dat bij een anafylactische reactie op koemelk, waarbij het kind nog geen eHF gebruikt, de eHF klinisch wordt geïntroduceerd. Bij de werkgroep bestaat de klinische indruk dat bij een beperkte groep kinderen met koemelkallergie (zowel met directe als vertraagde reacties op koemelk) eHF onvoldoende effectief is. Bij deze kinderen nemen de klachten in de diagnostische fase onvoldoende af bij gebruik van eHF of blijft de groei achter (consensus), terwijl er toch een sterk vermoeden is van koemelkallergie. Bij deze beperkte groep kinderen kan, uitsluitend in de tweede door AA, aanvankelijk voor een proefperiode van maximaal enkele maanden.
In de dagelijkse praktijk wordt tijdens de diagnostische fase vaak gewisseld tussen eHF-W, eHF-C en AA als klachtenafname niet snel genoeg optreedt. Meestal wordt eerst eHF-W, vervolgens eHF-C en ten slotte AA geadviseerd, omdat in de eerste lijn op basis van de huidige richtlijnen alleen eHF-W wordt geadviseerd, omdat bij sommige hulpverleners de klinische indruk bestaat dat eHF-C mogelijk effectiever is dan eHF-W of omdat ouders of hulpverleners vanwege de lagere kosten beginnen met eHF-W. Uit de literatuur zijn geen vergelijkende studies tussen eHF-C en eHF-W bekend, dus een aanbeveling over de keuze tussen eHF-C of eHF-W kan niet worden gegeven. Wel zijn gegevens over de peptidegrootte van de diverse voedingen beschikbaar. Alle eHF-voedingen bevatten uitsluitend peptiden van < 3000 dalton, maar de peptiden van de eHF-C zijn gemiddeld iets kleiner dan die van de eHF-W. Het is onbekend of dit leidt tot klinische effecten. Hoewel het verschil in effectiviteit tussen eHF-C en eHF-W bij de behandeling van koemelkallergie een onderwerp van discussie is in Nederland, speelt dit in de internationale literatuur geen rol. Bij sommige leden van de werkgroep bestaat echter de klinische indruk dat bij kinderen met aantoonbaar sIgE eHF-C mogelijk effectiever is dan eHF-W. Het (te vaak) wisselen tussen eHF-C en eHF-W is niet wenselijk. Dit kan worden voorkomen door het effect van de eHF goed te evalueren, samen met de ouders. eHF-W is goedkoper dan eHF-C. Dit kan mogelijk een rol spelen bij de keuze van het type eHF.

Partieel gehydrolyseerde kunstvoedingen (Nutrilon HA, Friso HA, Nutrilon Omneo-Comfort) zijn niet geschikt voor de diagnostiek en behandeling van koemelkallergie (DRACMA, 2010).

2. Intensief gehydrolyseerde voeding of voeding op basis van soja?
De DRACMA stelt dat SF niet onder de leeftijd van 6 maanden gegeven moet worden vanwege mogelijk voedingskundige nadelen. De DRACMA is hierin niet duidelijk. Vermoedelijk wordt dit gesteld naar aanleiding van de studie van Agostoni et al. waarin de groei van kinderen met een SF iets achterbleef vergeleken bij die met een eHF (Agostoni et al., 2007). Er is slechts één gerandomiseerde studie waarin de prevalentie van soja-allergie bij kinderen met koemelkallergie wordt onderzocht. In een RCT (van matige kwaliteit) van Klemola et al. is de prevalentie van soja-allergie bij kinderen jonger dan 6 maanden significant hoger (25%) dan bij kinderen ouder dan 6 maanden (5%) (Klemola et al., 2002). Overgevoeligheid voor SF kwam even vaak voor bij kinderen met en zonder IgE tegen soja. Ook in de follow-upstudie had op de leeftijd van 4 jaar slechts één kind een reactie op soja in een open provocatie met soja. Bovendien waren er geen significante verschillen in sensibilisatie voor soja en pinda’s, noch in gerapporteerde reacties op pinda’s door de ouders (Klemola et al., 2005). Ook in een recente cohortstudie in Israël wordt onder kinderen met een IgE-gemedieerde koemelkallergie geen soja-allergie gevonden (Katz et al., 2010). Een mogelijk voordeel van SF zou kunnen zijn dat de smaak minder afwijkend is dan die van eHF en AA. Er bestaan echter nauwelijks studies die verschil in smaakontwikkeling hebben onderzocht tussen kinderen die zijn gevoed met soja of eHF (Mennella et al., 2002).

In een position paper van het ESPGHAN Committee on Nutrition wordt gesteld dat kunstvoedingen op basis van soja mogelijk nadelen hebben op de lange termijn vanwege het gehalte aan fytaat, aluminium en fyto-oestrogenen (Agostoni et al., 2006). Om die reden raadt de ESPGHAN het gebruik van soja onder de leeftijd van 6 maanden af en wordt boven de leeftijd van 6 maanden de voorkeur gegeven aan eHF bij koemelkallergie. Ook door de American Academy of Pediatrics wordt gesteld dat er tot op heden geen conclusies kunnen worden getrokken ten aanzien van de korte- of langetermijneffecten van fyto-oestrogenen (Bhatia et al., 2008).

Voor de discussie zijn de eventuele nadelen van soja en het standpunt van de ESPGHAN voor de werkgroep van doorslaggevende betekenis, ondanks het feit dat de kans op soja-allergie boven de leeftijd van 6 maanden gering lijkt. Om die reden geeft de werkgroep vooralsnog de voorkeur aan eHF boven SF onder de leeftijd van 1 jaar (consensus). Tussen de leeftijd van 6 en 12 maanden acht de werkgroep het wel verantwoord dat sojaproducten in beperkte mate worden gegeven als aanvulling op eHF of AA, bijvoorbeeld in de vorm van sojavla of een sojavariatie op yoghurt (soja-yofu) (consensus).

Kinderen ouder dan 1 jaar die een koemelkvrij dieet moeten gaan volgen en die tot op dat moment standaardkunstvoeding en koemelkproducten hebben gebruikt, weigeren in het algemeen eHF vanwege de bittere smaak. Bij deze kinderen kan in de behandelfase worden overgegaan op calciumverrijkte rijstemelk of sojamelk. Overigens is rijstemelk geen volledige vervanging van melk, omdat het nauwelijks eiwit bevat.

Achtergrond
Voedselprovocaties worden uitgevoerd bij kinderen met een vermoeden van koemelkallergie om de diagnose koemelkallergie te bevestigen of uit te sluiten. Een voedselprovocatie moet worden voorafgegaan door een koemelkvrij dieet gedurende ten minste 4 weken met sterke afname van de symptomen. Tijdens een voedselprovocatietest krijgt het kind onder medisch toezicht koemelk in opklimmende doses toegediend. Het vermoeden van koemelkallergie komt tot stand op basis van (voedings)anamnese, lichamelijk onderzoek én een positief effect van een koemelkvrij dieet. Er zijn twee vormen van voedselprovocatietesten met koemelk.

• Open voedselprovocatietest (OVP). 
  Hierbij krijgt het kind in oplopende doses onder medisch toezicht koemelk toegediend: op locatie, op locatie beginnend en thuis afgemaakt of thuis bij borstvoeding.
• Dubbelblinde placebogecontroleerde voedselprovocatietest (DBPGVP).
  Hierbij krijgt het kind op locatie in oplopende doses onder medisch toezicht in twee sessies testvoeding met of zonder koemelk toegediend, waarbij noch de betrokken behandelaars noch de ouders (en het kind) op de hoogte zijn wanneer de testvoeding koemelk bevat.

Wat is de diagnostische waarde van de DBPGVP ten opzichte van OVP?
Bij het beantwoorden van deze vraag is uitgegaan van de RAND-working-paper opgesteld voor de recent gepubliceerde Amerikaanse NIAID-richtlijn voor de diagnose en behandeling van voedselallergie, omdat de vraag in dit rapport beantwoord is met behulp van de GRADE-methode (Chafen et al., 2010a). Aanvullende informatie is verkregen uit de DRACMA en NIAID en een update van de literatuurzoekstrategie van de RAND (Boyce et al., 2010; Fiocchi et al., 2010).
Hoewel de DBPGVP door moet gaan voor de gouden standaard zijn er weinig studies die de diagnostische waarde van de OVP ten opzichte van de DBPGVP hebben onderzocht. De DBPGVP wordt niet op grote schaal toegepast door gebrek aan gespecialiseerd personeel, tijd en geld, het risico op anafylaxie en een gebrek aan overeenstemming over de criteria voor een positieve test. Toch is het van groot belang om de diagnose koemelkallergie goed te stellen om foutpositieve diagnoses te voorkomen en zo onnodige eliminatiediëten te voorkomen, evenals deficiënties in het dieet, zorgen en sociale isolatie. Niet-specifieke symptomen zoals huiduitslag kunnen ten onrechte worden toegeschreven aan voedselallergie. Het grootste probleem bij de diagnostiek van voedselallergie is dat er geen eenheid is in de literatuur over diagnostische criteria (Chafen et al., 2010b).

Samenvattend wordt gesteld dat, hoewel de DBPGVP de gouden standaard is, deze test op veel onderdelen nog niet gevalideerd en gestandaardiseerd is. Er zijn slechts weinig studies over de noodzaak en methodologie van DBPGVP’s. Valkuilen bij het uitvoeren van DBPGVP’s kunnen placeboreacties zijn, de samenstelling van de testvoeding en de vorm waarin het allergene voedingsmiddel is verwerkt in de testvoeding. De kwaliteit van de geïncludeerde studies is matig.

Er is geen systematische review bekend op basis waarvan deze vraag beantwoord kan worden. De aanbevelingen berusten op een aantal internationale en nationale publicaties en consensus binnen de werkgroep.

Veiligheid
Bij het uitvoeren van voedselprovocatieonderzoek staat veiligheid voorop. Dat betekent dat ernstige reacties moeten worden voorkomen en - als zij onverhoopt toch optreden - adequaat moeten kunnen worden opgevangen (Anonymous, 2000; Businco et al., 1993; Fiocchi et al., 2010). Tot ernstige reacties worden luchtweg- en cardiovasculaire symptomen gerekend (Anonymous, 2000; Hill et al., 2007). Het is niet goed mogelijk om de ernst van een allergische reactie te voorspellen. Wel zijn er verschillende risicofactoren die de kans op een ernstige reactie kunnen vergroten (Anonymous, 2000; Businco et al., 1993; Isolauri et al., 1995; Niggemann et al., 2001; Niggemann et al., 2008).

• Ernstige (anafylactische) reactie.
• Instabiel astma of ernstig astma.
• Toename van de ernst van de reacties in de tijd.
• Eerdere reactie op een kleine hoeveelheid koemelk.
• Leeftijd ouder dan 5 jaar. Een dodelijke afloop bij voedselallergie is vooral beschreven bij kinderen ouder dan 5 jaar.

De genoemde risicofactoren zijn ontleend aan observationele studies naar (bijna) fatale reacties bij voedselallergie in het dagelijkse leven (Perry et al., 2004; Pumphrey, 2004; Pumphrey en Gowland, 2007). Een paar studies hebben onderzoek gedaan naar de veiligheid van voedselprovocaties (Bock et al., 2001; James et al., 1994; Vlieg-Boerstra en Meijer, 2008). Hieruit blijkt dat voedselprovocaties, mits door ervaren mensen verricht, veilig kunnen worden uitgevoerd. James et al. bestudeerden in 1994 in een derdelijnscentrum DBPGVP-testen bij 320 kinderen en volwassenen (leeftijd 0,5-30 jaar, mediane leeftijd 4,4 jaar) met constitutioneel eczeem (James et al., 1994). 59% van de 205 patiënten met een positieve test ontwikkelde luchtwegsymptomen. Slechts 7% had een daling van de longfunctie (FEV1) van meer dan 20%. De symptomen die Perry et al. vonden bij 584 kinderen die een DBPGVP hadden ondergaan in een tweede-/derdelijnscentrum waren alle behandelbaar met kortwerkende antihistaminica, adrenaline, beta-antagonisten of corticosteroïden (Perry et al., 2004). Er traden geen cardiovasculaire symptomen op en ziekenhuisopname was niet nodig.

In de literatuur wordt aangegeven dat voedselprovocaties onder medisch toezicht moeten plaatsvinden. Verlengde voedselprovocaties, waarbij een milde vertraagde reactie op herhaalde doses wordt verwacht, kunnen ook thuis worden uitgevoerd (Fiocchi et al., 2010; Nowak-Wegrzyn et al., 2009). De DRACMA geeft aan dat alleen bij afwezigheid van sensibilisatie een verlengde provocatie thuis kan plaatsvinden (Fiocchi et al., 2010). Laagrisicoprovocaties kunnen ook in een praktijksetting van een arts worden uitgevoerd en worden in de Amerikaanse literatuur geduid als ‘office challenges’ (Fiocchi et al., 2010; Nowak-Wegrzyn et al., 2009). Dit laatste is ook afhankelijk van de ervaring van de superviserende arts en zijn/haar staf. Hoogrisicoprovocaties moeten in het ziekenhuis plaatsvinden (Nowak-Wegrzyn et al., 2009). Voor de Nederlandse situatie is de zogenaamde office challenge vergelijkbaar met een praktijksituatie in de JGZ- en de huisartsenpraktijk, met dit verschil dat in de VS meestal vrijgevestigde specialisten (kinderartsen of allergologen) de voedselprovocaties uitvoeren.

Situatie in Nederland
Uit de knelpuntanalyse van de JGZ komt naar voren dat het thuis uitvoeren van een OVP als knelpunt wordt ervaren omdat reacties niet geobjectiveerd kunnen worden. De NHG-Standaard Voedselovergevoeligheid uit 2010 geeft aan dat een OVP met koemelk in de huisartsenpraktijk uitgevoerd kan worden, behalve bij een doorgemaakte ernstige reactie, louter subjectieve reacties of ernstig therapieresistent constitutioneel eczeem (Lucassen et al., 2010; Mofidi and Bock, 2005).

De werkgroep is verdeeld over de vraag waar de OVP (als ‘second best’ test) moet worden uitgevoerd als een DBPGVP niet mogelijk is: geheel op locatie (JGZ) binnen een tijdsbestek van enkele uren of met de huidige methode waarbij de eerste dosis in de JGZ wordt verstrekt en de rest van de provocatie uitgesmeerd over een paar dagen in de thuissituatie wordt verricht. Hierbij gelden de volgende randvoorwaarden: de symptomen worden thuis geregistreerd, de provocatie wordt niet door de ouders zonder overleg met de arts afgebroken en de ouders komen terug voor objectivering van symptomen.

Nadelen van het uitvoeren van een OVP die thuis wordt afgemaakt zijn: kans op ernstige reacties thuis bij verkeerde indicatiestelling voor thuisprovocatie, geen observatiemogelijkheden waardoor de interpretatie van de symptomen bij de ouders wordt gelegd, het risico van het eigenhandig staken van de provocatie door de ouders en het risico van verwatering van randvoorwaarden voor het goed uitvoeren van de OVP thuis.

De werkgroep is van mening dat de locatie waar de provocatie kan worden uitgevoerd ten eerste wordt bepaald door het risico op (ernstige) reacties van het kind en de mogelijkheid om eventuele ernstige reacties adequaat te kunnen behandelen (Chafen et al., 2010a; Nowak-Wegrzyn et al., 2009). Daarnaast spelen praktische aspecten een rol, zoals de mogelijkheid om testvoeding te bereiden, expertise van het personeel en de mogelijkheid de patiënt te observeren en adequaat te kunnen behandelen (Nowak-Wegrzyn et al., 2009). Ook moeten er goede afspraken gemaakt worden tussen JGZ, huisarts en spoedeisende hulp waar de patiënt kan worden gezien indien er vertraagde reacties zijn.

Op grond van het bovenstaande kan voor de Nederlandse situatie worden geconcludeerd dat hoogrisico-DBPGVP’s en hoogrisico-OVP’s met koemelk voorbehouden zijn aan ervaren tweede- en derdelijnscentra. Laagrisicoprovocaties met koemelk kunnen in de eerste, tweede en derde lijn plaatsvinden. Laagrisico-DBPGVP’s moeten volledig op locatie worden uitgevoerd. Laagrisico-OVP’s (als ‘second best tests’) in de eerste lijn kunnen zowel volledig op locatie als ten dele thuis worden uitgevoerd.

Randvoorwaarden
Bij provocatie in de JGZ moet aan de volgende voorwaarden worden voldaan (Chafen et al., 2010a; Nowak-Wegrzyn et al., 2009):

1. Ervaren personeel
Het kind moet adequaat kunnen worden behandeld bij het optreden van allergische reacties. Hiervoor is het nodig dat de JGZ-professionals geschoold worden in het verrichten van provocaties en het vroegtijdig herkennen van (ernstige) reacties en er in de JGZ antihistaminica en adrenaline(auto)injectoren beschikbaar komen. Goede monitoring en protocollaire afspraken omtrent het toedienen van medicatie (anti-histaminica en/of adrenaline i.m.) zijn noodzakelijk. Overleg met de Inspectie voor de Gezondheidszorg is nodig. Bovendien is multidisciplinaire samenwerking tussen jeugdartsen, jeugdverpleegkundigen, verpleegkundig specialisten en diëtisten nodig.

2. Observatie tot 2 uur na de laatste dosis
In de JGZ kan aan deze voorwaarde in de huidige situatie niet of nauwelijks worden voldaan vanwege de beperkte openingstijden. De openingstijden zouden aangepast moeten worden. Voor jonge kinderen die tussendoor slapen kan de wachtruimte te vol en te druk zijn.

3. Adequate honorering van voedselprovocatietesten
Hiervoor zal overleg gevoerd moeten worden met de zorgverzekeraars. Enerzijds kost het uitvoeren van voedselprovocatietesten geld, anderzijds kan door het uitvoeren van provocatieonderzoek de instroom naar de tweede en derde lijn worden beperkt. Ook wordt met het terugdringen van foutpositieve diagnostiek van koemelkallergie onnodig gebruik van het duurdere eHF voorkomen.

4. Testvoeding
Voor het gemakkelijk en snel bereiden van de testvoeding op basis van intensief gehydrolyseerde voeding zullen naar verwachting speciale gestandaardiseerde en gevalideerde provocatiekits met alle gangbare intensief gehydrolyseerde kunstvoedingen binnenkort beschikbaar komen. Deze provocatiekits bestaan uit zakjes met poeder voor zowel de placeboprovocatie als de verumprovocatie die alleen hoeven worden aangelengd met water.

5. Nauwe samenwerking met de huisarts
De huisarts wordt geïnformeerd wanneer de koemelkprovocatie gaat plaatsvinden. Er zijn lokale afspraken nodig over wie het kind bij late reacties, met name buiten ‘kantooruren’, beoordeelt: jeugdarts, huisarts, kinderarts of arts van de spoedeisende hulp.

Zie referentielijst.